1.1主要研究方向一：免疫模式動(dòng)物

主要解決我國(guó)高端多重修飾的小鼠模式動(dòng)物缺乏，引領(lǐng)研究方向的關(guān)鍵動(dòng)物模型研發(fā)力量非常薄弱的關(guān)鍵問(wèn)題，以及人源化小鼠為工具構(gòu)建全人源化單克隆抗體。實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)了新一代人源化小鼠，成功實(shí)現(xiàn)了T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞缺失，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了粒細(xì)胞缺失，該動(dòng)物模型國(guó)內(nèi)唯一一種可以實(shí)現(xiàn)粒細(xì)胞缺失的人源化小鼠，極大填補(bǔ)了我國(guó)高端模式動(dòng)物匱乏的情況，將為國(guó)家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及移植醫(yī)學(xué)研究提供新的起點(diǎn)；免疫表型組學(xué)分析處于國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。成功研發(fā)1型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，為解決社會(huì)重大慢性疾病提供了新的工具（Disease Models & Mechanisms, 2018）；開(kāi)發(fā)快速實(shí)現(xiàn)細(xì)胞系基因編輯、突變單克隆篩選的新方法，比常見(jiàn)方法周期縮短2/3，具有廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景（Journal of Biotechnology, 2018）；在活體動(dòng)物中篩選、驗(yàn)證T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)新分子（Nature Immunology, 2019）。

圍繞免疫模式動(dòng)物制備、單克隆細(xì)胞篩選發(fā)表SCI論文8篇，申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利7項(xiàng)，其中一篇發(fā)表在免疫學(xué)頂級(jí)期刊Nat Immunol（2019，IF=23.5），獲批國(guó)家自然科學(xué)基金6項(xiàng)。在這些領(lǐng)域具備核心知識(shí)產(chǎn)權(quán)，其中模式動(dòng)物已服務(wù)倫敦國(guó)王學(xué)院、澳大利亞悉尼大學(xué)、美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)、中科院、中南大學(xué)、鄭州大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)等數(shù)十家國(guó)內(nèi)外知名科研院所，是省內(nèi)為數(shù)不多的具有技術(shù)和產(chǎn)品輸出能力的技術(shù)平臺(tái)。

表 1 免疫模式動(dòng)物團(tuán)隊(duì)獲批國(guó)基金一覽表

序號(hào)	項(xiàng)目名稱	課題來(lái)源	起止日期	金額(萬(wàn)元)
1	NOD小鼠共刺激分子ICOS與CD28缺失導(dǎo)致CD4+   T細(xì)胞向炎性Th2分化的機(jī)制	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2022.12	21
2	Vav家族蛋白差異調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞NF-κB活化的機(jī)制	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2022.12	21
3	S100A10在Toll樣受體介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)中的作用及機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2023.12	54
4	Gfi1突變抑制CD36陽(yáng)性單核細(xì)胞亞群分化及動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2023.12	48
5	CD68通過(guò)Vav1調(diào)控CD36介導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成的機(jī)制	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2022.12	57
6	Gfi1雙重調(diào)節(jié)高脂血癥小鼠單核巨噬細(xì)胞分化與泡沫細(xì)胞形成的機(jī)制	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2020.12	20
7	中組部人才計(jì)劃	國(guó)家科技部	2018.07-2021.07	400

1.2 主要研究方向二：腫瘤免疫生物治療

腫瘤免疫生物資料的研究目標(biāo)就是主要圍繞惡性腫瘤這一人類重大疾病開(kāi)展腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究，為腫瘤免疫治療提供新的策略。嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）療法因其臨床試驗(yàn)的確鑿療效，已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)手段之一。實(shí)驗(yàn)室成功構(gòu)建HRG1β-CAR并獲得HRG1β-CAR-T細(xì)胞；該細(xì)胞在體外能夠特異性識(shí)別并殺傷HER3陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞SK-BR-3和BT-474，并能在體內(nèi)顯著遏制SK-BR-3移植腫瘤的生長(zhǎng)，這種CAR-T細(xì)胞有望為HER2靶向耐藥的乳腺癌治療提供新的途徑。本實(shí)驗(yàn)室還圍繞ER+乳腺癌的內(nèi)分泌治療的耐藥研究和ER-乳腺癌惡性分子表型研究。發(fā)現(xiàn)了SMURF1蛋白通過(guò)穩(wěn)定雌激素受體進(jìn)而促進(jìn)ER+乳腺癌進(jìn)展（Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 2018, IF=6.2）; TRIM56D蛋白通過(guò)誘發(fā)ER的泛素化修飾而促進(jìn)ER+乳腺癌進(jìn)展（Oncogenesis，2019，IF=5.995）；RNF168和SHARPIN對(duì)雌激素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用（Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, IF=4.7; Neoplasia, 2017, IF=4.9）。為ER陽(yáng)性的乳腺癌的內(nèi)分泌耐藥的機(jī)制和雌激素信號(hào)通路的修飾打開(kāi)了新的研究方向。與此同時(shí)，在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，我們圍繞磷酸激酶對(duì)核受體/轉(zhuǎn)錄因子的修飾開(kāi)展研究。發(fā)現(xiàn)了PRP4K可以通過(guò)修飾YAP進(jìn)而介導(dǎo)三陰性乳腺癌的進(jìn)展（Nature Communications, IF=12.8,2018）；PAK4通過(guò)磷酸化RELB從而介導(dǎo)三陰性乳腺癌的進(jìn)展（Nature Communication，IF=12.8，2019）。

實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了EVs介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌（HCC）與HSC相互作用的模型，驗(yàn)證EVs刺激突出形成，并通過(guò)影響細(xì)胞突出mRNA定位及翻譯調(diào)控來(lái)改變癌細(xì)胞遷移能力。在腫瘤早期診斷及靶向治療方面，該團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域，應(yīng)用活細(xì)胞單分子成像、核酸適配體篩選等核心技術(shù)，取得了多項(xiàng)具有國(guó)際先進(jìn)水平。研究成果先后以第一作者或通訊在Analytica Chimica Acta，Molecular Biology of the Cell，Anal. Chem.，Sensors & Actuators: B. Chemical、Biosens Bioelectron等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表。

腫瘤免疫生物治療團(tuán)隊(duì)目前發(fā)表SCI 19篇，其中1區(qū)4篇，其中10分以上1區(qū)雜志2篇，，合計(jì)影響因子70多分，獲批國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目12項(xiàng)，河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目2項(xiàng)。

表 2 腫瘤免疫生物治療團(tuán)隊(duì)獲批國(guó)基金一覽表

序號(hào)	項(xiàng)目名稱	課題來(lái)源	起止日期	金額(萬(wàn)元)
1	靶向Her3的人同種異體CAR-T的建立及其對(duì)腫瘤的殺傷作用	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	20.5
2	CD103+DC在糖尿病腎病腎小管上皮細(xì)胞損傷中的作用及靶向治療研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	49
3	腎臟單核吞噬細(xì)胞不同亞群在糖尿病腎病發(fā)病和治療中作用的研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2021.12	55
4	FSTL1誘導(dǎo)結(jié)直腸癌相關(guān)成纖維細(xì)胞活化的分子機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2022.12	24
5	METTL3介導(dǎo)的STAT3 m6A甲基化修飾在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用及分子機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2022.12	20.5
6	FBF1促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞干性和侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	21
7	肝癌早期診斷脫氧核酶探針的篩選、靶標(biāo)鑒定及作用機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	21
8	白血病干細(xì)胞相關(guān)miR-99a誘發(fā)髓系白血病耐藥的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	21
9	萊菔硫烷通過(guò)Sonic   Hedgehog信號(hào)通路調(diào)控白血病干細(xì)胞增殖的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	21
10	Centlein調(diào)控微管乙酰化及神經(jīng)突起形成的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	25
11	ID2誘導(dǎo)的MDSC對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤惡化和復(fù)發(fā)的影響	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2020.12	25
12	Smurf1蛋白調(diào)節(jié)乳腺癌雌激素信號(hào)通路的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2020.12	20

 

1.3主要研究方向三：代謝免疫

免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞在多層面受到內(nèi)部代謝的調(diào)節(jié)從而影響機(jī)體的免疫與代謝。炎癥反應(yīng)是許多重大慢性代謝疾病的普遍特征，包括肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂及心血管疾病，然而免疫系統(tǒng)如何在組織和動(dòng)物整體水平上調(diào)控代謝系統(tǒng)，仍然很不清楚。實(shí)驗(yàn)室目前主要圍繞細(xì)胞能量代謝關(guān)鍵分子ATP合成抑制因子1（ATP IF1）和BCL3展開(kāi)相關(guān)研究，探索不同病理生理情況下，從代謝角度解釋能量代謝在免疫細(xì)胞的功能及與疾病的關(guān)系，進(jìn)而為代謝性疾病的干預(yù)或提高免疫細(xì)胞功能提供新的策略。

發(fā)表SCI論文3篇，獲批國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)。

 

表 3 代謝免疫團(tuán)隊(duì)獲批國(guó)基金一覽表

序號(hào)	項(xiàng)目名稱	課題來(lái)源	起止日期	金額(萬(wàn)元)
1	Bcl-3通過(guò)mTORC1信號(hào)通路調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞代謝及功能的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2022.12	21
2	ATPIF1調(diào)控T細(xì)胞代謝影響抗腫瘤免疫的實(shí)驗(yàn)研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2023.12	48
3	BCL-3通過(guò)對(duì)慢性炎癥的調(diào)節(jié)參與肥胖小鼠的脂肪組織重構(gòu)	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2022.12	57
4	Th2細(xì)胞對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪肝形成及代謝異常的影響	國(guó)家自然科學(xué)基金	2019.01-2021.12	48
5	SIRT4調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝信號(hào)影響肥胖癥免疫反應(yīng)的機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2021.12	55

1.4 主要研究方向四：抗感染免疫

以免疫模式動(dòng)物為基礎(chǔ)，靶向性研發(fā)人源化抗體疫苗，治療并預(yù)防類似于SARS的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，主要研究基于基于尖端免疫表型組學(xué)分析的抗病毒免疫應(yīng)答、腸道免疫應(yīng)答以及臨床病原生物的快速檢測(cè)，通過(guò)源頭創(chuàng)新，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)室揭示了S100家族成員S100A10調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的新的作用方式，進(jìn)一步完善了抗感染天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控通路（Cellular & Molecular Immunology, 2018，IF=8.2）。在臨床微生物檢測(cè)方面，實(shí)驗(yàn)室以抗protein A IgY與HRP-IgG為配對(duì)抗體構(gòu)建了一種新型金黃色葡萄球菌檢測(cè)方法，可在60 min內(nèi)完成金黃色葡萄球菌檢測(cè)，靈敏度達(dá)到110 CFU/mL，在多種模擬樣本中的檢測(cè)結(jié)果，與加入標(biāo)準(zhǔn)品的濃度具有良好的吻合度，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，建立了新型的金黃色葡萄球菌檢測(cè)技術(shù)（Biosensors and Bioelectronics, 2019，IF=9.5）。實(shí)驗(yàn)室較為系統(tǒng)的研究了宿主識(shí)別HTLV-1病毒的具體機(jī)制，并探索了病毒逃逸、宿主抵抗病毒的機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表在美國(guó)免疫學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)刊J Immunol上，經(jīng)科技廳成果鑒定達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。

建設(shè)期內(nèi)，團(tuán)隊(duì)先后在CMI(IF=8.2)、Biosensors and Bioelectronics(IF=9.5)、J Immunol等權(quán)威雜志發(fā)表SCI論文6篇，獲批國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，獲河南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

表 4 感染免疫團(tuán)隊(duì)獲批國(guó)基金一覽表

序號(hào)	項(xiàng)目名稱	課題來(lái)源	起止日期	金額(萬(wàn)元)
1	金黃色葡萄球菌噬菌體裂解酶細(xì)胞壁結(jié)合功能域的篩選、作用機(jī)制及應(yīng)用研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2020.12	19
2	RNF144A調(diào)控MITA/STING介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答反應(yīng)的功能和機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2023.12	59
3	S100A10在Toll樣受體介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)中的作用及機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2020.01-2023.12	54
4	Trim7通過(guò)影響ATG7的泛素化修飾調(diào)控自噬的功能與機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2020.12	50
5	BCL3通過(guò)STAT3調(diào)控NK細(xì)胞的功能和機(jī)制研究	國(guó)家自然科學(xué)基金	2018.01-2020.12	20